Please use this identifier to cite or link to this item:
Full metadata record
DC FieldValueLanguage
dc.contributor.advisorPensak Jantrawut-
dc.contributor.advisorPratchaya Tipduangta-
dc.contributor.advisorKittisak Jantanasakulwong-
dc.contributor.authorPattaraporn Panraksaen_US
dc.description.abstractThis research aimed at developing the novel solid dosage form of phenytoin as an oral fast dissolving film (ODF) that can quickly disintegrate and release the drug upon contact with the salivary fluid without needing water by the two manufacturing methods, conventional solvent casting technique and three-dimensional (3D) printing technology. Evidently, this advanced oral administration of fast dissolving drug delivery systems holds great promise for improving medication administration safety in patients with swallowing difficulties or dysphagia, as well as for enhancing phenytoin bioavailability via rapid drug absorption through the oral mucosa and avoiding the drug being metabolized by the liver (hepatic first-pass effect). The main findings of this study demonstrated the critical role of cosolvent system in the development of ODFs containing poorly water-soluble drugs via solvent casting technique, particularly in improving drug uniformity inside the ODFs and enhancing drug solubility via the amorphization process. Notably, it was determined that the drug content of ODFs without a cosolvent system exceeded the pharmacopeia range because the drug was not distributed uniformly throughout the films. In contrast, the ODFs with a cosolvent system composed of polyethylene glycol (PEG) 400, glycerin, and water exhibited a uniform film appearance with acceptable drug content uniformity and disintegration time that met the pharmacopeia endorsed-limits. The PVA-S4 ODFs (1% w/w PVA and 0.04% w/w sodium starch glycolate (SSG)) were found to disintegrate the fastest in 1.44 min of all ODFs with a cosolvent system. However, even with cosolvent solubilization, only a small amount of phenytoin could be incorporated into these phenytoin ODFs, indicating that further development is needed before being used in real-life practice. With the introduction of 3D printing technology in the fabrication of ODFs, it became possible to load a larger amount of drug with high precision drug dosing. In this study, the 3D-printed phenytoin ODFs were fabricated through a syringe extrusion 3D printer while using hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) E5 and HPMC E15 as polymeric printing materials and using glycerin and propylene glycol as plasticizers. According to the findings, all E15-based phenytoin ODFs outperformed E5-based ODFs in aspects of better mechanical properties, faster disintegration (within 5 s) and rapid drug release of up to 80% in 10 min. In addition, the drug content in all E15-based phenytoin ODFs were in accordance with the theoretical drug loading (30 mg) and complied with pharmacopeia specifications, thus proving the accuracy and precision of the 3D printing process. Moreover, this study also confirmed the suitability and feasibility of HPMC E15 to be utilized as printing material for extrusion-based 3D printing technique. Aside from HPMC E15, several other hydrophilic polymers, such as HPMC E50, HMP, and sodium carboxymethylcellulose (SCMC), were found to exhibited the appropriate flowability to be printed through a syringe extrusion 3D printer with high dimensional printing accuracy, thus indicating that all these polymers have the potentials to serve as the base for the manufacture of 3D-printed pharmaceutical products. All of the printing inks consisting of HPMC E15, HPMC E50, HMP, or SCMC exhibited non-Newtonian pseudoplastic behaviors, implying that they could be easily extruded through the very small extrusion nozzle when a high force was applied to the movable syringe system by the screw drive. The optimal HPMC E15, HPMC E50, HMP, and SCMC concentrations for 3D printing were determined to be 20%, 15%, 15%, and 5% w/v, respectively. Among all the 3D-printed phenytoin ODFs obtained from the aforementioned polymers, the SCMC-5 ODFs, which consisted of 5% of SCMC demonstrated the fastest disintegration in only 2.08 s due to its high surface roughness and porosity inside the structure. However, the mechanical properties of this SCMC-5 ODFs were found to be inadequate, thus further development may be required prior to incorporating drug or being used in pharmaceutical practice.en_US
dc.publisherChiang Mai : Graduate School, Chiang Mai Universityen_US
dc.titleDevelopment of phenytoin oral fast dissolving film using 3D printing technologyen_US
thesis.description.thaiAbstractการศึกษาในครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อพัฒนาตำรับตัวยาเฟนิโทอินให้อยู่ในรูปแบบของฟิล์มละลายเร็วในช่องปากที่เมื่อแผ่นฟิล์มสัมผัสกับน้ำลาย แผ่นฟิล์มจะแตกตัว ปลดปล่อยตัวยา และตัวยาจะถูกดูดซึมได้ทันทีผ่านเนื้อเยื่อช่องปาก ซึ่งจะส่งผลให้ชีวปริมาณออกฤทธิ์ (bioavailability) ของตัวยาเฟนิโทอินเพิ่มขึ้นจากการหลีกเลี่ยงการถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ที่ตับก่อนดูดซึมเข้ากระแสเลือด (first-pass metabolism) อีกทั้งยังช่วยให้ผู้ป่วยที่มีปัญหาการกลืนยาลำบากสามารถรับประทานยาได้สะดวกเพิ่มมากขึ้นโดยไม่จำเป็นต้องดื่มน้ำตาม ซึ่งในการศึกษานี้ฟิล์มละลายเร็วในช่องปากที่มีตัวยาเฟนิโทอินได้ถูกเตรียมขึ้นโดยใช้เทคนิคการผลิตฟิล์มที่แตกต่างกัน 2 เทคนิค คือ การหล่อขึ้นรูปโดยใช้ตัวทำละลาย (solvent casting) และการใช้เทคโนโลยีการพิมพ์สามมิติ (3D printing technology) ในขั้นต้นจากการศึกษาแผ่นฟิล์มที่ได้จากการหล่อขึ้นรูปด้วยตัวทำละลายโดยใช้พอลิไวนิลแอลกอฮอล์ และเพกตินชนิด high methoxyl เป็นพอลิเมอร์ก่อฟิล์ม พบว่า แผ่นฟิล์มเฟนิโทอินที่ไม่มีตัวทำละลายร่วมเป็นองค์ประกอบในตำรับมีการตกตะกอนของตัวยาเฟนิโทอินเกิดขึ้นที่พื้นผิวของแผ่นฟิล์ม อีกทั้งตัวยายังมีการกระจายตัวที่ไม่สม่ำเสมอ ส่งผลให้ปริมาณตัวยาที่กักเก็บได้ในแผ่นฟิล์มอยู่นอกช่วงที่ยอมรับได้ของเภสัชตำรับ ในขณะที่แผ่นฟิล์มที่มีตัวทำละลายร่วมที่ประกอบด้วยพอลิเอทิลินไกลคอล กลีเซอรีนและน้ำเป็นองค์ประกอบนั้น ตัวยาเฟนิโทอินสามารถละลายในตำรับได้เพิ่มมากขึ้นและช่วยให้โครงสร้างของตัวยาเฟนิโทอินภายในแผ่นฟิล์มมีการจัดเรียงผลึกเปลี่ยนจากการจัดเรียงแบบ crystalline เป็น amorphous ซึ่งส่งผลให้ตัวยาสามารถปลดปล่อยออกจากแผ่นฟิล์มได้อย่างรวดเร็ว โดยจากการศึกษา พบว่าแผ่นฟิล์มชนิด PVA-S4 ที่เตรียมจากพอลิไวนิลแอลกอฮอล์ 1% w/w โซเดียมสตาร์ซไกลโคเลต 0.04% w/w และตัวทำละลายร่วมนั้น สามารถปลดปล่อยตัวยาออกจากแผ่นฟิล์มได้เร็วกว่าแผ่นฟิล์มที่ไม่มีตัวทำละลายร่วมและมีค่าเฉลี่ยของระยะเวลาที่ใช้ในการแตกตัวที่เร็วที่สุด (1.44 นาที) แต่อย่างไรก็ตามแผ่นฟิล์มที่ได้จากการหล่อขึ้นรูปโดยใช้ตัวทำละลายมีการกักเก็บยาได้ในปริมาณน้อย ซึ่งอาจส่งผลต่อประสิทธิภาพในการรักษาในทางคลินิกได้ การนำเทคโนโลยีการพิมพ์สามมิติมาใช้ในการผลิตฟิล์มละลายเร็วในช่องปากมีข้อดีเหนือกว่าการผลิตด้วยวิธีการผลิตแบบดั้งเดิมหลายประการ เช่น สามารถกักเก็บตัวยาได้ในปริมาณสูง และมีความแม่นยำของขนาดยาเพิ่มมากขึ้น ซึ่งเป็นประโยชน์อย่างมากต่อตัวยาเฟนิโทอินที่เป็นยาในกลุ่มที่มีดัชนีการรักษาแคบ โดยจากการพัฒนาตำรับแผ่นฟิล์มโดยใช้ hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) E5 และ HPMC E15 เป็นพอลิเมอร์ และใช้กลีเซอรีนและโพรพิลีนไกลคอลเป็นพลาสติกไซเซอร์ พบว่าแผ่นฟิล์มละลายเร็วชนิด E15 ที่มีตัวยาเฟนิโทอินนั้นมีสมบัติเชิงกลและการแตกตัวที่ดีกว่าฟิล์มละลายเร็วชนิด E5 โดยแผ่นฟิล์มละลายเร็วชนิด E15 ที่มีตัวยาเฟนิโทอินนั้นสามารถแตกตัวได้ภายในระยะเวลา 5 วินาที และสามารถปลดปล่อยตัวยาได้มากกว่า 80% ภายในระยะเวลา 10 นาที นอกจากนี้ยังพบว่าปริมาณยาที่ถูกกักเก็บในแผ่นฟิล์มละลายเร็วชนิด E15 ที่มีตัวยาเฟนิโทอินนั้นเป็นไปตามเกณฑ์ของเภสัชตำรับ อีกทั้งยังมีสมบัติเชิงกลที่ดี และมีความยืดหยุ่นสูงส่งผลให้มีความสะดวกสำหรับการใช้งานอีกด้วย นอกจากนี้จากการศึกษาตำรับหมึกพิมพ์ที่ใช้ในการพิมพ์ พบว่าตำรับหมึกพิมพ์ที่มีตัวยาเฟนิโทอินที่เตรียมจากสารละลาย HPMC E15 ที่ความเข้มข้น 10% w/v มีพฤติกรรมการไหลแบบ non-Newtonian (shear-thinning) pseudo-plastic และมีความสามารถในการพิมพ์ผ่านหัวฉีดได้อย่างต่อเนื่องนั้น มีความเหมาะสมที่จะนำมาประยุกต์ใช้ในการพิมพ์สามมิติด้วยเครื่อง syringe extrusion 3D printer และนำไปพัฒนาเป็นเภสัชภัณฑ์รูปแบบอื่นๆต่อไปได้ นอกจากนี้จากการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับความเป็นไปได้ของการนำพอลิเมอร์ที่ชอบน้ำชนิดอื่นๆนอกเหนือจาก HPMC E15 ได้แก่ hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) E50, high methoxyl pectin (HMP), sodium carboxymethylcellulose (SCMC) และ hydroxyethylcellulose (HEC) มาใช้เป็นวัสดุการพิมพ์สำหรับการผลิตแผ่นฟิล์มละลายเร็วด้วยเครื่อง syringe extrusion 3D printer พบว่า ตำรับแผ่นฟิล์มละลายเร็วที่ประกอบด้วย HPMC E15 20% w/v (E15-20), HPMC E50 15% w/v (E50-15), HMP 15% w/v (HMP-15) และ SCMC 5% w/v (SCMC-5) เป็นตำรับที่มีความสามารถในการพิมพ์ผ่านหัวฉีดของเครื่องพิมพ์สามมิติได้อย่างต่อเนื่อง แผ่นฟิล์มละลายเร็วสามมิติที่ผลิตได้มีความถูกต้องของมิติการพิมพ์ที่ดี อีกทั้งยังสามารถแตกตัวได้อย่างรวดเร็วภายในระยะเวลา 2 - 10 วินาที โดยแผ่นฟิล์มละลายเร็วสามมิติชนิด SCMC-5 มีค่าเฉลี่ยของระยะเวลาที่ใช้ในการแตกตัวที่เร็วที่สุด (2.08 วินาที) ทั้งนี้เนื่องมาจากแผ่นฟิล์มละลายเร็วสามมิติชนิด SCMC-5 มีโครงสร้างที่มีรูพรุนและมีพื้นผิวที่มีความขรุขระมากกว่าแผ่นฟิล์มชนิดอื่น แต่อย่างไรก็ตามแผ่นฟิล์มละลายเร็วสามมิติชนิด SCMC-5 นี้มีลักษณะที่ค่อนข้างเปราะซึ่งอาจส่งผลต่อการนำไปใช้งานในเชิงปฏิบัติได้en_US
Appears in Collections:PHARMACY: Theses

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
621051006-PATTARAPORN PANRAKSA.pdf595.55 kBAdobe PDFView/Open    Request a copy

Items in CMUIR are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.